布法罗大学(University of Buffalo)的一项研究发现，肾脏的一个关键组成部分在形成过程中出现的失误是如何导致婴儿胱氨酸病的。这种罕见的疾病会显著缩短患者的寿命。

　　这项研究发表在11月30日的《国际分子科学杂志》上，它揭示了导致这种疾病的机制可以通过基因组编辑技术CRISPR来解决并有可能治愈。这可能会使肾脏移植——目前对这些患者最有效的治疗方法——变得没有必要。

　　婴儿胱氨酸病是最常见和最严重的胱氨酸病类型，是由于人体细胞中胱氨酸(一种氨基酸)的积累而发生的。这种积累会损害全身的细胞，尤其是肾脏和眼睛。治疗包括降低体内胱氨酸水平的药物，以及由于无法适当吸收营养而导致这些儿童生长受损的治疗方法。有些孩子需要喂食管。最终，患有婴儿胱氨酸病(也称为肾病型胱氨酸病)的患者将需要透析和肾移植。

　　人类诱导的多能干细胞(hiPSCs)是一种能够分化为多种不同细胞类型的干细胞。它们在研究遗传疾病方面具有巨大的潜力;缺点是分化成特定类型的细胞是有问题的。这就是在肾脏中发现的许多细胞类型的情况。

　　但这个研究小组开发的一项新方案取得了成功。

　　“当我们的正常人类诱导的多能干细胞受到我们开发的分化方案的影响时，我们能够证明肾近端小管的生理重要标记物的广泛表达，肾近端小管是在这种疾病中发生改变的特定肾单元段，”该论文的高级作者和UB雅各布斯医学和生物医学科学学院的生物化学教授Mary L. Taub博士说。

　　Ramkumar Thiyagarajan博士是堪萨斯大学老年病学研究的助理教授，也是UB的前博士后，他是这篇论文的第一作者。

　　该方案包括从一个健康个体和一个患有婴儿胱氨酸病的个体中提取干细胞。研究人员开发了一种培养干细胞的培养基，其中包括血液中存在的少量特定成分，包括胰岛素、特定蛋白质、生长因子等。Taub说:“在这些条件下进行分化方案是及时的，我们不必连续等待数周，而且它以可重复的方式发生。”

　　研究人员能够有效地将hiPSCs分化为肾近端小管，这是一种在婴儿胱氨酸病和其他肾脏疾病中受损的肾单位类型。

　　“与其他研究不同的是，我们能够在肾小管中保留一些对肾脏重吸收功能具有重要生理意义的标志物，”陶布说。“尽管这些标记在正常和胱氨酸病衍生的hiPSCs中都有表达，但在胱氨酸病衍生的细胞中，小管的形成受到了损害，这与婴儿胱氨酸病的情况类似。”

　　这一发现意味着CRISPR基因组编辑技术可以用于修复有缺陷的基因组，并有可能治愈这种疾病。Taub说:“正常基因可以被引入到胱氨酸病hipsc的基因组中，然后可以将其注射到肾脏中，以取代患有婴儿胱氨酸病的个体的缺陷近端小管。”

　　“在患有胱氨酸病的个体中，可能是由于程序性细胞死亡导致肾近端小管退化，”Taub解释说，“因此整个肾脏不需要更换。在将正常基因引入从患者身上获得的囊胞性hiPSCs后，患有这种疾病的个体有缺陷的肾近端小管可以被正常小管所取代。因为这些小管来自患者的细胞，应该不会有组织排斥的问题。”

　　研究结果也适用于肾近端小管受损的其他肾脏疾病，包括急性肾损伤，可导致慢性肾脏疾病和肾功能衰竭，并可能致命。

　　最初的研究将需要在动物模型和体外组织培养细胞中进行。

　　更多信息:Ramkumar Thiyagarajan等人，人类诱导的多能干细胞研究揭示CTNS突变可以改变肾近端小管分化，国际分子科学杂志(2023)。DOI: 10.3390/ijms242317004期刊信息:国际分子科学杂志

　　布法罗大学提供

　　引用:干细胞研究揭示了婴儿胱氨酸病如何导致肾衰竭，以及如何治疗它(2023,12月8日)

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