研究人员利用多能干细胞建立了二维神经肌肉连接模型，在理解神经肌肉疾病方面取得了重大进展。该模型能够实现高通量药物筛选，补充了他们以前开发的三维类器官。(艺术家的概念。)来源:SciTechDaily.com

　　科学家们开发了一种开创性的二维图像研究神经肌肉疾病的Nal模型，使有效的药物测试和加强对脊髓性肌萎缩症和肌萎缩侧索硬化症等疾病的了解。

　　到目前为止，研究人员已经确定了大约800种不同的神经肌肉疾病。这些情况是由肌肉细胞、运动神经元和外周细胞相互作用的方式出现问题引起的。这些疾病，包括肌萎缩侧索硬化症和脊髓性肌萎缩症，会导致肌肉无力、瘫痪，在某些情况下还会导致死亡。

　　“这些疾病是非常复杂的，功能障碍的原因可能有很大的不同，”Max delbr

　　中心干细胞发育和疾病建模实验室的负责人Mina Gouti博士说。问题可能出在神经元、肌肉细胞或两者之间的联系上。“为了更好地了解原因并找到有效的治疗方法，我们需要人类特异性细胞培养模型，在那里我们可以研究脊髓中的运动神经元如何与肌肉细胞相互作用。”

　　使用类器官的创新研究

　　与Gouti合作的研究人员已经开发出一种三维神经肌肉类器官(NMO)系统。“我们的目标之一是将我们的培养用于大规模的药物测试，”Gouti说。“三维类器官非常大，不能在96孔培养皿中长时间生长，我们用来进行高通量药物筛选研究。”

　　人体自组织二维神经肌肉连接模型。整个培养皿的免疫荧光分析显示肌肉细胞(洋红色)成束排列，周围是脊髓神经元(青色)。图片来源:Alessia Urzi, Max delbr ck中心

　　对于这种类型的筛选，由Gouti领导的一个国际团队现在已经使用多能干细胞开发了一种自组织神经肌肉连接模型。该模型包含神经元、肌肉细胞和被称为神经肌肉连接的化学突触，这是两种细胞相互作用所必需的。研究人员已经在《自然通讯》杂志上发表了他们的研究结果。

　　“2D自组织神经肌肉连接模型将使我们能够对不同的神经肌肉疾病进行高通量药物筛选，然后研究患者特异性类器官中最有希望的候选药物，”Gouti说。

　　开发二维神经肌肉模型

　　为了建立2D自组织神经肌肉连接模型，研究人员首先必须了解运动神经元和肌肉细胞是如何在胚胎中发育的。米纳斯研究组本身并没有进行胚胎研究，而是利用了在严格的指导方针下允许用于研究目的的多种人类干细胞系和诱导多能干细胞(iPSC)。

　　“我们测试了许多假设。我们发现功能性神经肌肉连接所需的细胞类型来自神经中胚层祖细胞，”该论文的主要作者、博士生Alessia Urzi说。

　　乌尔齐发现了信号分子的正确组合，这种组合可以使人类干细胞成熟为功能性运动神经元和肌肉细胞，并在两者之间建立必要的联系。乌尔齐说:“在显微镜下看到肌肉细胞收缩是令人兴奋的。”“这是一个明显的迹象，表明我们走在正确的道路上。”

　　另一个观察结果是，一旦分化，细胞就会与肌肉细胞和神经细胞一起组织成不同的区域，就像一幅马赛克画。

　　神经肌肉研究的光遗传学进展

　　在培养皿中生长的肌肉细胞由于与神经元的连接而自发收缩，但它们这样做没有任何有意义的节奏。Urzi和Gouti想要解决这个问题。他们与柏林慈善学院(charity - Universit?tsmedizin Berlin)的研究人员合作，利用光遗传学来激活运动神经元。在闪光的刺激下，神经元会放电，并导致肌肉细胞同步收缩，使它们更接近于模仿生物体的生理状况。

　　脊髓性肌萎缩的建模和测试

　　为了测试该模型的有效性，Urzi使用了来自脊髓性肌萎缩症患者的人类多能干细胞，脊髓性肌萎缩症是一种严重的神经肌肉疾病，会影响一岁的儿童。由患者特异性诱导多能干细胞产生的神经肌肉培养显示出与患者病理相似的肌肉收缩的严重问题。

　　对于Gouti来说，2D和3D培养是更详细地研究神经肌肉疾病和测试更有效和个性化治疗方案的关键工具。下一步，Gouti和她的团队希望进行高通量药物筛选，以确定脊髓性肌萎缩症和肌萎缩侧索硬化症患者的新治疗方法。Gouti说:“我们想首先看看我们是否可以通过使用新的药物组合来改善复杂神经肌肉疾病患者的生活，从而取得更成功的结果。”

　　参考文献:Alessia Urzi等人发表于2023年12月19日《自然通讯》的“从人类多能干细胞高效生成自组织神经肌肉连接模型”。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 43781 - 3

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