由哈佛大学路德维希中心的亚历克斯·托克领导的一组研究人员发现，三阴性乳腺癌(TNBC)细胞的代谢缺陷可能被用来抑制它们对化疗的抵抗力。

　　TNBC是出了名的具有侵袭性，而且很难治疗，因为它的细胞缺乏在其他形式的乳腺癌中发现的可靶向受体。只有大约30%的TNBC患者在化疗后达到病理完全缓解，或完全根除活跃的癌细胞。那些经常复发的人很快就会复发。

　　“试图了解导致癌症对治疗产生抗药性的机制是哈佛大学路德维希中心的一项主要任务，”亚历克斯·托克说。

　　哈佛医学院路德维希中心的研究员Toker和他的团队，包括前哈佛路德维希中心的首席作者Kristin Brown，现在在澳大利亚墨尔本的Peter MacCallum癌症中心，在该杂志的网上发表了一项新研究，概述了TNBC细胞盔甲上新发现的裂缝。这种“代谢脆弱性”可以用来规避化疗耐药性。

　　科学家们证明，化疗有效地重新编程了TNBC细胞，以增加嘧啶核苷酸的产生，嘧啶核苷酸是DNA的关键组成部分。这提高了细胞的DNA修复能力，并最终导致对化疗的更大抵抗力，化疗通过破坏快速分裂细胞的DNA来起作用。

　　托克说:“如果你仔细想想，这实际上是有道理的，因为如果一个肿瘤细胞要修复DNA，从而逃避化疗导致死亡的影响，它们真正能做到这一点的唯一方法就是重建DNA，而重建DNA的唯一方法就是制造更多的核苷酸。”

　　Toker和他的团队推断，阻断TNBC细胞中的嘧啶合成途径会阻碍它们的DNA修复能力，使它们更容易受到化疗对DNA的破坏作用。为了验证这一假设，研究小组在实验室中将TNBC细胞暴露于阿霉素(一种常用的化疗药物)和来氟米特(一种已知的二氢羟酸脱氢酶(DHODH)抑制剂)的药物组合中，DHODH是产生嘧啶的生化反应中的一种关键酶。

　　Toker说:“我们选择来氟米特的一个主要原因是我们想要一个快速的临床效果，来氟米特已经被fda批准并广泛用于治疗自身免疫性疾病，如风湿性关节炎。”

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　　Toker的研究小组发现，来氟米特阻断了TNBC细胞中嘧啶核苷酸的增加，从而削弱了它们修复阿霉素造成的DNA损伤的能力，并导致癌细胞死亡增加。

　　然后，科学家们在移植了人类TNBC细胞的老鼠身上重复了这个实验。Toker说:“我们发现单独用阿霉素或来氟米特治疗小鼠只会减缓肿瘤生长，但两种药物联合治疗导致肿瘤显著消退。”

　　重要的是，在小鼠身上的联合治疗没有导致动物体重减轻或增加，这表明药物治疗方案在人类身上可能具有相当好的耐受性。

　　Toker说:“我们想做的一件事是在患者中开展这种联合策略的临床试验，无论是与来氟米特还是其他一些即将上线的可能对患者有更好药理特性的药物。”

　　与此同时，Toker说，他的团队正在计划研究TNBC细胞中嘧啶生物合成增加的分子基础。

　　托克说:“在三阴性乳腺癌中，这种途径特别重要。”“我们不知道它背后的遗传基础是什么，但这是我们真正想要找出的东西。”