非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种以肝脏脂质过度积累为特征的疾病可发展为肝硬化和肝癌。

　　全面探索NAFLD的调控机制对于加强预防和治疗策略至关重要。

　　由于肠道与肝脏的密切联系，许多调节肝脏代谢的物质都是由肠道产生或吸收的。来自肠组织的外泌体已被确定为通过其货物影响受体细胞生物学过程，这表明在调节肝脂质稳态中具有潜在作用。

　　在最近发表在《生命代谢》杂志上的一项研究中，北京大学的科学家证实，来自肠上皮细胞的外泌体(intExos)在调节肝脏脂质代谢中起着创新的介质作用。他们提供了对部分机制的见解，特别是对microRNA的关注。

　　为了评估“肠上皮源性外泌体调节肝脏脂质代谢”的科学假设，采用荧光跟踪技术确认肝细胞对intExos的摄取和富集。

　　选择肠上皮细胞基因编辑对高脂饮食(HFD)诱导的脂肪肝产生抗性的绒毛蛋白- cre;Lgr4flox/flox (VL)小鼠作为研究模型。从VL小鼠和对照组小鼠中收集IntExos，通过尾静脉注射给肝原代细胞和hfd喂养小鼠。

　　实验结果一致表明，用VL外泌体处理的肝细胞中的脂质沉积减少。

　　VL和对照小鼠肠上皮外泌体的MicroRNA测序显示，VL组miR-21a-5p水平显著升高，miR-145a-5p水平显著降低。通过在肝原代细胞和饲喂hfd的小鼠肝脏中过表达或沉默这些microrna证实，miR-21a-5p可缓解NAFLD，而miR-145a-5p可加剧肝脂质变性。

　　通过预测数据库鉴定miR-21a-5p和miR-145a-5p的潜在靶基因，并通过双荧光素酶报告基因检测进行验证，从而介导其对脂质代谢的影响。

　　随后的细胞实验显示，miR-21a-5p下调肝巨噬细胞中C-C基序趋化因子配体1 (Ccl1)，诱导抗炎表型并间接减少肝细胞中的脂质沉积。

　　另一方面，miR-145a-5p抑制BTG抗增殖因子1 (Btg1)，导致下游分子如硬脂酰辅酶a去饱和酶1 (Scd1)的增加和随后的脂质积累。

　　虽然以前对肠道外泌体的研究主要集中在它们在局部条件下的作用，如炎症性肠病或与肠道微生物群相关的粪便外泌体的全身影响，但本研究通过揭示肝脏对小肠上皮源性外泌体的摄取，解决了一个关键的空白。

　　它阐明了它们的货物miR-21a-5p和miR-145a-5p对肝脏脂质代谢和炎症反应的影响及其机制。

　　“外泌体作为肠道调节肝脏脂质稳态的途径”的主张为未来预防和治疗肝脏代谢紊乱提供了新的见解和可行的靶点。