教堂山，北卡罗来纳州——从遗传学的角度来说，我们每个人都是不同的，因为我们的DNA序列有细微的变化——所谓的基因变异——其中一些有我们可以看到和理解的巨大影响，从我们眼睛的颜色到我们患精神分裂症的风险——一种影响全世界数百万人的使人衰弱的精神疾病。几年来，科学家们研究了数千人的整个基因组——称为全基因组关联研究，或GWAS——发现了大约5000种与精神分裂症相关的基因变异。

　　现在，北卡罗来纳大学医学院的科学家和同事们正在研究这些变异中哪些对精神分裂症的发展有因果关系。他们发现，一些基因变异调节或改变了与这种情况有关的基因的表达。

　　这项研究发表在《细胞基因组学》杂志上，标志着我们对精神分裂症遗传基础的理解向前迈出了一大步。

　　“我们的发现不仅提供了对复杂的基因调控景观的见解，而且还提出了一种开创性的方法来解码遗传变异对精神分裂症患者基因调控的累积效应，”北卡罗来纳大学医学院遗传学副教授、资深作者hyyejung Won博士说。“这种理解可能为未来更精确的干预和治疗铺平道路。目前，治疗选择有限，有些人对现有药物没有反应。”

　　在这项研究中，win和第一作者Jessica McAfee和Sool Lee都是北卡罗来纳大学教堂山分校的研究生，他们领导了一个来自加州大学洛杉矶分校、哈佛大学、密歇根大学和意大利人类技术中心的研究小组，通过GWAS研究探索已经与精神分裂症风险相关的遗传变异。他们的目标是找到一种方法，从那些对精神分裂症的发展具有重要生物活性的潜在变异中分离出无意义的变异。这并不容易，原因有几个，其中之一是基因变异通常是从父母那里遗传下来的。因此，紧挨着的可能是两种与这种疾病相关的基因变异，其中一种可能对在这种疾病中起主要作用的基因表达很重要，但另一种变异可能在这种疾病中没有任何作用。

　　为了解决这个问题，研究人员使用了一种叫做大规模平行报告试验(MPRA)的特殊技术——本质上是一种基因测序技术，可以分析哪些变异会触发基因表达，哪些不会。为了使用这种方法，研究人员在培养皿中将5000种变异基因导入人类脑细胞中，这些细胞对早期大脑发育至关重要。这些变异可能会或可能不会导致其下游基因和遗传条形码的表达。条形码是一个20bp的DNA序列，每个变体都是独一无二的。这是该小组用来区分变异序列的方法。MPRA揭示了439种具有实际生物效应的遗传变异，这意味着它们可以改变基因的表达。

　　“传统上，科学家们使用其他表观遗传数据，如转录因子结合和生物化学定义的增强子，来识别具有生物效应的变异，”Won说。

　　“然而，这些传统方法未能预测我们确定具有生物效应的大部分变异。我们的工作指出了大量未被探索的具有生物效应的变异。”

　　为了了解这些变异是如何共同影响基因活性的，Won和他的同事们开发了一种新的模型，将MPRA的数据与脑细胞的染色质结构相结合——也就是说，对脑细胞DNA的组织方式很重要的遗传信息。通过这样做，研究人员可以将这439种变异与基因的开启或关闭方式联系起来。

　　“精神分裂症是一种高度遗传的复杂疾病，”元说。“找到这439种潜在的因果变异是一大步，但我们还有很多工作要做，以弄清楚导致个体发展这种疾病的复杂遗传结构。有了这些信息，我们就可以开始了解这种复杂疾病背后的生物学机制，这可能最终导致靶向治疗。”

　　这项研究是由美国国立卫生研究院和大脑与行为研究基金会资助的。

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