新的研究表明，急性运动可以改善TBC1D4 no携带者的孤立性肌肉胰岛素抵抗无义突变，一种变种与高胰岛素血症和2型糖尿病风险升高有关。

　　TBC1D4 p.a g684ter变异携带者的延长（6小时）葡萄糖耐量试验和正糖-高胰岛素钳夹试验；n=4)和病例匹配对照（因纽特人非携带者）显示，该基因变异诱导骨骼肌特异性胰岛素抵抗。令人鼓舞的是，急性身体活动（~1小时）足以使携带者恢复到基线非携带者代谢调节水平（从而缓解病情）。

　　这项研究首次报道了遗传性T2D因素只影响特定系统（骨骼肌）的胰岛素谱，而不影响其他系统（肝脏、脾脏）。它强调了在少数民族和少数孤立人口中开展医学研究的重要性。它表明需要有针对性的预防战略和个性化的评估/干预措施来减轻慢性疾病，包括T2D。

　　肥胖和糖尿病是困扰当今发达社会的两种最普遍的慢性疾病。除了它们的合并症（心血管疾病[cvd]和某些癌症）外，肥胖和2型糖尿病（T2D）是每年非病原体相关人类死亡的主要原因。即使是在这些条件下存活到老年的个体，肥胖和T2D也会严重影响生活质量，这迫使包括世界卫生组织（世卫组织）在内的全球公共卫生机构支持旨在遏制其风险因素的研究和推广。

　　肥胖和糖尿病绝不是最近才发现的，尽管它们在人群中的发病率和流行率正在以前所未有的水平上升。数十年的研究试图揭示与糖代谢受损相关的风险因素以及控制这些相互作用的机制，揭示了遗传、行为（饮食、体育锻炼和睡眠模式）和环境对疾病结果的不同贡献。

　　不幸的是，大部分研究都集中在美国大陆或欧洲（主要是白人）人口上，而少数民族则是替补。遗传学在印度尼西亚巴夭部落和格陵兰因纽特部落等小型孤立人群中的作用仍然是未知的。

　　本研究小组先前的研究发现了全球罕见的TCB1D4基因无义突变，该突变显著（10倍）增加了因纽特人患T2D的风险。尽管在约17%的因纽特人中发现了该基因，并且据估计是这些人中超过10%的T2D的主要原因，但该基因变体（TBC1D4 p.a g684ter）影响的机制仍不清楚。

　　由于TBC1D4 p.a g684ter携带者提供了一个独特的机会来揭示遗传学、生理学甚至运动在调节葡萄糖稳态中的相互作用，本研究旨在利用多种代谢和遗传分析来阐明该变异在改变胰岛素敏感性中的作用。

　　潜在的研究参与者是从因纽特人过渡健康（IHIT）数据库中招募的，包括体重指数超过20 kg m-2的成年人（25-70岁），目前未接受抗t2d治疗。前瞻性参与者筛选确定了8例纯合子TBC1D4 pArg684T变异携带者（例）。病例与性别、年龄和bmi匹配的非携带者（对照组）匹配。数据收集包括基线和每次实验随访时收集的空腹血糖、HbA1c、BMI和身体成分测量值。

　　实验过程包括延长6小时的口服葡萄糖耐量试验（OGTT）以及呼吸交换率（RER）测量和氧气使用，从而建立参与者特定的基线值。在研究调查前的三天里，参与者不喝咖啡因、酒精和体育活动。

　　使用克拉夫循环计力计和后抽屉测试来模拟体育锻炼。使用导管从动脉和静脉流动中同时抽取多个血液样本，允许跨血液来源进行有时间限制的葡萄糖比较。

　　Western blotting检测用于鉴定、表征和定量抽取血液中的蛋白质含量，并分离样品进行蛋白质组学分析（rna测序）。葡萄糖和乳酸浓度估计使用血气分析仪。酸水解法测定肌糖原含量。

　　本研究首次证实了分离到单一组织/器官系统类型的人类胰岛素抵抗病例- TBC1D4 pArg684T变异携带者在骨骼肌纤维及其相关系统中表现出严重的胰岛素抵抗和代谢改变，但在肝脏和脾脏等其他器官中表现出正常的胰岛素耐受性。与对照组相比，携带者骨骼肌中的TBC1D4蛋白水平显著升高，葡萄糖转运蛋白4 （GLUT4）水平也显著升高，这令人惊讶，因为携带者和非携带者表达相似浓度的GLUT4 mRNA。

　　令人鼓舞的是，观察到1小时的急性体育活动使携带者的胰岛素敏感性恢复到对照组的基线敏感性水平，但无法与对照组运动后的胰岛素亲和力相匹配。

　　目前的研究首次提出了基因介导的胰岛素抵抗选择性靶向特定组织类型（骨骼肌纤维）的证据。因此，它强调了基因筛查和个性化干预成为常规T2D诊断和治疗的必要性。研究发现，因纽特人携带者比非携带者表现出更高的胰岛素抵抗和更低的葡萄糖运输效率。

　　虽然观察到急性体育活动可以将携带者拯救到非携带者的静息状态水平，但体育锻炼和训练的长期有益效果仍有待于未来的研究。